Trần Huy Liệu sinh ngày 5 tháng 11 năm 1901 (tức ngày 13 tháng 10 năm Tân Sửu) tại làng Vân Cát, huyện Vụ Bản, tỉnh Nam Định trong một gia đình nhà Nho nghèo, yêu nước.
Chính cái nghèo và chí yêu nước đã thôi thúc ông rời quê hương ngoài Bắc để vào Nam lập nghiệp và ngóng chờ vận nước. Ở Sài Gòn, tuổi trẻ của ông lập tức được cuốn hút vào không khí chính trị sôi động của các biến cố lịch sử. Ông làm báo đòi quyền dân chủ, lên tiếng đòi thả Phan Bội Châu, đứng ra tổ chức đám tang Phan Chu Trinh. Ông tham gia lập Đảng Thanh niên, chủ trương Cường Học thư xã, soạn và in sách báo cổ vũ lòng yêu nước, ý chí chống thực dân của đồng bào rồi trở thành yếu nhân của tổ chức tiểu tư sản chống Pháp - Việt Nam Quốc dân Đảng ở Nam Kỳ (1927 - 1928).
Ông bị thực dân bắt và kết án đày ra Côn Đảo (1928 - 1934) và chính tại đây, ông đã gặp gỡ những chiến sĩ cộng sản.
Ra tù, ông tuyên bố ly khai Quốc dân Đảng và tán thành chủ nghĩa cộng sản. Ông bị chính quyền thực dân trục xuất ra Bắc và tại đây, ông đã gia nhập Đảng Cộng sản và dốc tâm trí vào các hoạt động báo chí công khai của Đảng ở Hà Nội (1936 - 1939) cho đến khi bị bắt đày lên Sơn La, Bá Vân, Nghĩa Lộ. Tháng 3-1945, ông tham gia cuộc nổi dậy phá nhà giam ở Nghĩa Lộ, vượt ngục về Hà Nội, bí mật làm báo Cứu quốc, gấp rút tham gia chuẩn bị Tổng khởi nghĩa.
